近日，天津医科大学药学院陈贺课题组与合肥综合性国家科学中心大健康研究院/中国科学技术大学曹灿教授课题组以及中国科学技术大学薛天教授课题组合作，提出了一种全新的、基于5-HT1A受体信号通路选择性激活的快速抗抑郁药物设计策略，并据此理性设计并合成了候选化合物TMU4142。该化合物在动物模型中展现出显著且快速的抗抑郁效果，为突破现有抗抑郁药物起效缓慢的瓶颈提供了新的思路和方向。相关成果《5-HT1A受体信号通路选择性激活的快速抗抑郁药物设计策略》发表于《细胞》。

抑郁症是全球范围内最主要的精神健康问题之一，影响超过3亿人。传统的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）通过增加突触间隙中的5-羟色胺（5-HT）浓度起效，但往往需要连续服药2–4周才能显现疗效，其主要原因是中缝背核5-HT1A自受体的负反馈抑制延缓了抗抑郁效应的产生。研究发现，位于海马体和前额叶皮层的5-HT1A异源受体（heteroreceptor）激活则能迅速产生抗抑郁效应。因此，若能设计出选择性激活异源受体、而避免激活自受体的激动剂，有望实现快速而持久的抗抑郁治疗。

研究团队揭示了5-HT1A受体信号偏向性的分子机制，为通路选择性激动剂的理性设计奠定了理论基础。

陈贺团队基于(S)-pindolol骨架，通过结构优化合成了一系列衍生物，筛选获得具有理想信号偏向特性的化合物TMU4142。在动物行为实验中，TMU4142以1.5 mg/kg剂量即可在强迫游泳实验和悬尾实验中逆转小鼠抑郁样行为，并在1小时内产生显著抗抑郁作用，远快于需两周起效的氟西汀。

该研究通过整合结构药理学、信号传导研究与动物行为学验证，率先提出并验证了通路选择性5-HT1A受体激活策略。TMU4142展现出显著区别于现有5-HT1AR激动剂的独特药理学特征，能够选择性激活5-HT1A异源受体，同时避免中缝背核5-HT1A自受体的反馈抑制，为抑郁症治疗提供了一种具有广阔应用前景的新型药物开发策略。