近日，天津医科大学施福东教授团队在多发性硬化的神经退行机制研究方面取得进展，相关研究成果发表于《科学》。

多发性硬化（MS）是一种中枢神经系统（CNS）慢性炎性脱髓鞘疾病，是全球青壮年非创伤性致残的首要原因，其病程包括脑内区域化免疫炎症以及不可逆的神经退行性病变。疾病修饰治疗（DMT）是MS患者的主要治疗策略，旨在通过调节免疫系统来减少疾病复发、延缓残疾进展。然而，现有DMT药物多是作用于MS患者的外周免疫系统，对脑内慢性区域化炎症及神经退行性病变的改善有限，难以显著延缓脑萎缩或阻止神经退行性病变。同时，MS的神经退行性病变涉及线粒体功能障碍、氧化应激和轴突脱髓鞘等多重机制，单一的外周免疫靶点难以实现有效干预。

研究团队发现，MS患者的CNS病灶区域中受损及死亡的细胞会释放线粒体甲酰肽，激活小胶质/巨噬细胞的甲酰肽受体1（FPR1），从而导致脑内炎症区域化和神经退行。利用单细胞测序、病灶原位病理分析及体液标记物检测等多种技术，团队描绘了MS患者活跃病灶中细胞坏死、天然免疫激活与神经退行的分子互作网络，并在临床队列中证实FPR1及其配体线粒体甲酰肽与MS病灶活动度及疾病进展密切相关。机制研究表明，一方面，FPR1信号增强小胶质细胞的抗原递呈能力，从而维持CNS局部病灶中髓鞘反应性T细胞扩增，破坏髓鞘完整性。另一方面，FPR1信号通过激活CNS病灶中小胶质细胞/巨噬细胞的蛋白激酶C，促进活性氧等神经毒性因子释放，导致神经元凋亡、轴突丢失、线粒体功能障碍和脑萎缩等典型神经退行性病变特征。为阻断FPR1介导的脑内区域炎症和神经退行性病变，团队通过计算机辅助药物设计，筛选并优化得到能够穿越血脑屏障的FPR1小分子拮抗剂T0080。在三种MS小鼠模型中，T0080均能显著抑制FPR1活化，减少脑内炎症并延缓神经退行性变的进展。

该研究进一步完善了CNS炎症与神经退行机制的理论体系，筛选并验证了FPR1拮抗剂T0080可作为治疗MS的潜在药物，为神经退行性疾病的治疗提供了新的思路和策略。